ガレクチンによる局所炎症の抑制

Nature Biomedical Engineering (2023)この記事を引用

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抗炎症薬の全身投与による慢性炎症の治療には中程度から重度の副作用が伴い、局所投与された薬剤の効果は短期間です。 今回我々は、免疫抑制酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO）とガレクチン-3（Gal3）の融合タンパク質によって炎症が局所的に抑制されることを示す。 Gal3 は IDO を組織に固定し、注射部位からの IDO-Gal3 の拡散を制限します。 エンドトキシン誘発炎症、乾癬、歯周病、変形性関節症のげっ歯類モデルでは、融合タンパク質は注射後約 1 週間炎症を起こした組織と関節に留まり、動物の局所炎症、疾患の進行、炎症性疼痛の改善が同時に起こりました。組織は恒常的に保存され、全体的な免疫抑制は存在しません。 IDO-Gal3 は、他の炎症状態における局所炎症を制御するための免疫調節酵素として機能する可能性があります。

専門的な免疫細胞と常在組織細胞の相互作用を特徴とする慢性炎症は、身体の組織に不可逆的な損傷を与え、心血管疾患、糖尿病、がんなどの多くの疾患に関連する危険因子です1、2。 慢性炎症性疾患の治療における主要な課題は、部位特異的な方法で炎症を安全かつ特異的に解決する治療薬の開発です。 グルココルチコイドなどの抗炎症薬は多面発現性であり、多くの経路に非特異的に影響を及ぼします 1 ため、毒性、耐性、感染症や創傷治癒不全などのさまざまな重篤な副作用の問題を伴います 3。 さらに、全身的な免疫調節は、高血圧、骨粗鬆症、肥満、白内障、糖尿病などの疾患状態を引き起こします3。 サイトカイン遮断、細胞枯渇、または細胞表面受容体遮断のいずれかによって機能する生物学的免疫抑制薬は、特異性が向上し、免疫応答を効果的に調節して、すべての患者ではありませんが、特定の患者の疾患の進行を止めることができます4。 しかし、そのような治療は感染症への感受性を高め、組織の恒常性を破壊し、がん、うっ血性心不全の悪化、神経学的事象などの病態を引き起こす可能性もあります4。 重要なことに、これらの治療法はそれぞれ生涯にわたる継続的な使用を必要とし、慢性炎症を解消し、組織の恒常性を回復するための臨床オプションはまだ開発されていない5。

細胞代謝を指示して免疫応答をプログラムする機能は、最近、免疫調節治療の新しい手段として浮上しています6。 サイトゾル酵素インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ 1 (IDO) による必須アミノ酸のトリプトファン (Trp) の異化作用と、その結果として生じるキヌレニン代謝産物の生成は、無菌性炎症刺激と病原性炎症刺激に反応する炎症の一般的な調節因子であり、先天性炎症刺激と病原性炎症刺激の両方に作用します。および適応免疫細胞7,8。 Trp の IDO 異化は、妊娠中の胎児寛容を促進し、自己免疫を回避し、一部の癌の形態における免疫排除を回避するのに寄与する因子でもあります9。 IDO を介した Trp 欠乏は、代謝ストレスセンサーの一般制御非抑制 2 (GCN2) を活性化して免疫細胞周期を制御します 10。一方、キヌレニン経路の代謝物は、キヌレニンがアリール炭化水素受容体 (AHR) に結合するなど、抗炎症プログラムを活性化します 11。 マクロファージや樹状細胞などの免疫細胞における IDO 発現は、制御性 T 細胞の表現型維持を活性化および促進しながら、T 細胞の活性化および増殖を抑制することが実証されています 12、13、14。 さらに、キヌレニン経路の最終産物であるニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD+) は、老化や炎症の際のマクロファージの自然免疫機能を制御します 15。 全体として、IDO の作用は、ホメオスタシスを維持し、自己免疫を抑制し、過剰な炎症を遮断する重要なメカニズムとして機能します9,10。 これらのデータに基づいて、我々は慢性炎症性疾患の調節因子としての外因性 IDO の治療的送達を構想しました。